TMS E DEPRESSIONE MAGGIORE: LA PIÙ GRANDE META-ANALISI SULLE TECNICHE DI NEUROMODULAZIONE

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una delle opzioni terapeutiche più studiate e promettenti per il trattamento della depressione maggiore, in particolare nelle forme che non rispondono adeguatamente alla terapia farmacologica. Ma quale protocollo di stimolazione funziona meglio? La stimolazione unilaterale è sufficiente, o è preferibile quella bilaterale? E come si posizionano le nuove tecniche, come la theta burst stimulation (TBS), rispetto alla rTMS tradizionale? A queste domande ha cercato di rispondere una delle più ampie meta-analisi di rete mai condotte sulle tecniche di neuromodulazione non invasiva per la depressione: lo studio di Wang et al. (2025), pubblicato sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences. In questo articolo ne presentiamo i risultati principali, il significato clinico e le implicazioni per il trattamento della depressione maggiore con la TMS.

La depressione maggiore resistente: un problema ancora aperto

La depressione maggiore resistente al trattamento (in inglese treatment-resistant depression, TRD) rappresenta una delle sfide più complesse della psichiatria contemporanea. Si stima che circa un terzo dei pazienti con depressione maggiore non risponda in maniera adeguata ad almeno due cicli di terapia antidepressiva condotti a dosaggio e durata appropriati (Saelens et al., 2024).

Per questi pazienti, la ricerca di trattamenti alternativi o complementari alla farmacoterapia è un’esigenza clinica concreta. Tra le opzioni disponibili, le tecniche di neuromodulazione non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), la theta burst stimulation (TBS), la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) e, più recentemente, la stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati (tFUS), hanno accumulato un crescente corpo di evidenze a loro supporto.

Lo studio di Wang et al. (2025): 129 studi clinici a confronto

La meta-analisi pubblicata da Wang e colleghi nel 2025 sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences rappresenta una delle revisioni più ampie mai condotte sul confronto tra le diverse tecniche di neuromodulazione non invasiva per la depressione. Lo studio ha incluso 129 studi clinici controllati per un totale di 7.667 pazienti (Wang et al., 2025).

Quali tecniche sono state confrontate

Gli autori hanno confrontato sistematicamente diverse tecniche di neuromodulazione: nove protocolli differenti di rTMS (stimolazione magnetica transcranica ripetitiva), tre protocolli di TBS (theta burst stimulation), la tDCS (stimolazione a corrente diretta) e la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati).

L’obiettivo principale era misurare il tasso di risposta, ovvero la percentuale di pazienti che mostrava una riduzione significativa dei sintomi depressivi. Tutte le tecniche sono state confrontate con un trattamento placebo.

La corteccia prefrontale dorsolaterale come target terapeutico

Il target neuroanatomico principale di tutte le tecniche valutate è la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), un’area cerebrale che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’umore, nelle funzioni esecutive e nell’elaborazione emotiva.

Nella depressione maggiore, questa regione mostra tipicamente una ridotta attività, soprattutto a sinistra, e un’iperattività relativa a destra. I diversi protocolli di stimolazione sfruttano questa asimmetria in modi differenti: la stimolazione ad alta frequenza sulla DLPFC sinistra mira ad aumentarne l’attività, mentre la stimolazione a bassa frequenza sulla DLPFC destra mira a ridurne l’eccitabilità. I protocolli bilaterali combinano entrambe le strategie.

Risultati principali: la stimolazione bilaterale è più efficace

I risultati dello studio di Wang et al. (2025) offrono indicazioni cliniche rilevanti per la scelta del protocollo di rTMS nella depressione maggiore. Il dato più importante è che quasi tutte le tecniche di neuromodulazione hanno mostrato tassi di risposta significativamente superiori rispetto al placebo, con l’unica eccezione della rTMS a bassa frequenza applicata sulla DLPFC sinistra. In termini di efficacia, i risultati più rilevanti riguardano il confronto tra i diversi protocolli di stimolazione.

I protocolli con i migliori risultati

La tecnica con il tasso di risposta più elevato è stata la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati), ma si tratta di una tecnica ancora sperimentale, con pochi studi a supporto. I risultati più solidi riguardano la rTMS bilaterale e la TBS bilaterale, che si sono dimostrate significativamente superiori al placebo sia nella depressione maggiore sia nella depressione resistente al trattamento.

Stimolazione bilaterale versus unilaterale

Un dato di grande rilevanza clinica emerso dalla meta-analisi è che la stimolazione bilaterale della DLPFC si è dimostrata più efficace della stimolazione unilaterale nel trattamento degli episodi depressivi. Questo significa che stimolare contemporaneamente la DLPFC sinistra (con impulsi eccitatori) e la DLPFC destra (con impulsi inibitori) produce risultati clinici superiori rispetto alla stimolazione di un solo lato.

Questo dato è coerente con il modello neurobiologico dell’asimmetria prefrontale nella depressione, secondo il quale il disturbo depressivo è associato a una ridotta attività della DLPFC sinistra e a un’iperattività relativa della DLPFC destra (Wang et al., 2025).

TBS e rTMS: monoterapia e terapia combinata

Un’ulteriore distinzione interessante è emersa dall’analisi dei sottogruppi relativa all’uso delle tecniche come monoterapia o come terapia aggiuntiva (add-on) a farmaci antidepressivi. La TBS bilaterale ha mostrato il tasso di risposta più elevato quando utilizzata come monoterapia, ovvero come unico trattamento per la depressione.

La rTMS bilaterale, invece, si è rivelata particolarmente efficace come terapia aggiuntiva ai farmaci antidepressivi. Questo dato è particolarmente rilevante per la pratica clinica, poiché suggerisce che la scelta tra TBS e rTMS possa dipendere anche dal contesto terapeutico in cui viene inserita la neuromodulazione.

La rTMS nel panorama dei trattamenti per la depressione resistente

I risultati di Wang et al. (2025) si inseriscono in un quadro di evidenze più ampio. Un’altra ampia meta-analisi (Saelens et al., 2024), pubblicata su Neuropsychopharmacology, ha confrontato 25 diversi trattamenti per la depressione resistente su oltre 10.000 pazienti. Tra tutti i trattamenti valutati, sei si sono dimostrati superiori al placebo: ECT, TBS, rTMS, ketamina, minociclina e aripiprazolo.

Di questi, le tecniche di neurostimolazione (ECT, TBS e rTMS) insieme alla ketamina hanno mostrato i risultati più consistenti. Un dato significativo: le tecniche di neurostimolazione, come gruppo, si sono dimostrate più efficaci rispetto alle sole strategie farmacologiche (Saelens et al., 2024).

TMS versus ECT e ketamina

Un’ulteriore meta-analisi (Terao et al., 2025) ha confrontato direttamente ECT, rTMS e ketamina endovenosa in pazienti con depressione resistente. I risultati non hanno evidenziato differenze significative nell’efficacia tra i tre trattamenti.

La ketamina ha mostrato una migliore tollerabilità da parte dei pazienti, mentre la rTMS e la ketamina si confermano come alternative valide all’ECT, che richiede anestesia generale e può causare effetti collaterali cognitivi.

TMS e antidepressivi: un’azione sinergica

Un aspetto cruciale per la pratica clinica riguarda la combinazione della TMS con la terapia farmacologica. Una meta-analisi di Rakesh et al. (2024) ha dimostrato che la combinazione di TMS con antidepressivi è significativamente più efficace rispetto ai soli farmaci. Questo conferma che la TMS funziona meglio come strategia di potenziamento della terapia farmacologica, piuttosto che come trattamento isolato.

Cosa significano questi risultati per i pazienti

I risultati delle meta-analisi più recenti offrono informazioni importanti per i pazienti con depressione maggiore, in particolare per coloro che non hanno risposto ai trattamenti farmacologici. In primo luogo, la TMS è oggi supportata da un livello di evidenza molto solido, basato su centinaia di studi clinici randomizzati e migliaia di pazienti. Non si tratta più di una terapia sperimentale, ma di un trattamento consolidato nella pratica clinica psichiatrica internazionale.

In secondo luogo, lo studio di Wang et al. (2025) fornisce indicazioni pratiche sulla scelta del protocollo: i protocolli bilaterali, che stimolano entrambi gli emisferi cerebrali, sembrano produrre risultati migliori rispetto a quelli unilaterali. La TBS, una forma più recente e rapida di stimolazione magnetica, si conferma come un’alternativa non inferiore alla rTMS tradizionale, con il vantaggio di sedute significativamente più brevi (pochi minuti anziché 20-40 minuti per sessione).

In terzo luogo, la TMS per la depressione resistente si posiziona come una delle opzioni terapeutiche più efficaci, con effetti paragonabili alla ketamina e all’ECT ma con un profilo di effetti collaterali più favorevole: la rTMS non richiede anestesia, non causa effetti cognitivi significativi e viene generalmente ben tollerata dai pazienti.

Limiti degli studi e prospettive future

Come in ogni revisione sistematica, è importante considerare anche i limiti degli studi analizzati. La meta-analisi di Wang et al. (2025) include studi con protocolli diversi per frequenza, numero di sessioni e durata del trattamento. Inoltre, i risultati sulla tFUS, pur promettenti, si basano su pochi studi e necessitano di conferme.

Un limite importante è che la maggior parte degli studi ha una durata breve, raramente superiore alle 6-8 settimane. Le evidenze sugli effetti a lungo termine della TMS sono quindi ancora limitate. La ricerca futura dovrà concentrarsi anche sulla definizione di protocolli di mantenimento capaci di prevenire le ricadute.

La TMS nella pratica clinica

Presso il poliambulatorio dell’Ospedale Maria Luigia, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è parte integrante dell’offerta terapeutica per i pazienti con depressione maggiore, in particolare nelle forme resistenti alla farmacoterapia.

La rTMS viene proposta in un contesto di trattamento integrato che può includere la farmacoterapia, la psicoterapia cognitivo-comportamentale e, più in generale una presa in carico psichiatrica del paziente. Per maggiori informazioni sui nostri trattamenti con la TMS, visita la sezione dedicata del nostro sito.

FAQ

Bibliografia

Rakesh, G., Cordero, P., Khanal, R., Himelhoch, S. S., & Rush, C. R. (2024). Optimally combining transcranial magnetic stimulation with antidepressants in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 358, 432-439. https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.05.037

Saelens, J., Gramser, A., Watzal, V., Zarate, C. A., Lanzenberger, R., & Kraus, C. (2024). Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology, 50(6), 913-919. https://doi.org/10.1038/s41386-024-02044-5

Terao, I., Tsuge, T., Sato, T., Endo, K., Kotake, K., Banno, M., & Kataoka, Y. (2025). Comparative efficacy and safety of intravenous racemic ketamine, repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for Stage 2 or higher treatment-resistant depression: A systematic review and network meta-analysis. PCN Reports, 4(3), e70136. https://doi.org/10.1002/pcn5.70136

Wang, P., Gao, Y., Li, H., Tian, J., Chai, S., Zhou, Z., Huang, X., Bao, W., Hu, X., Zhang, L., Xing, H., Li, B., Gong, Q., & Huang, X. (2025). Comparison of multiple non-invasive neuromodulation strategies for depressive episodes in major depressive disorder and bipolar disorder: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 80(2), 106-120. https://doi.org/10.1111/pcn.13918