TMS E DEPRESSIONE MAGGIORE: LA PIÙ GRANDE META-ANALISI SULLE TECNICHE DI NEUROMODULAZIONE

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una delle opzioni terapeutiche più studiate e promettenti per il trattamento della depressione maggiore, in particolare nelle forme che non rispondono adeguatamente alla terapia farmacologica. Ma quale protocollo di stimolazione funziona meglio? La stimolazione unilaterale è sufficiente, o è preferibile quella bilaterale? E come si posizionano le nuove tecniche, come la theta burst stimulation (TBS), rispetto alla rTMS tradizionale? A queste domande ha cercato di rispondere una delle più ampie meta-analisi di rete mai condotte sulle tecniche di neuromodulazione non invasiva per la depressione: lo studio di Wang et al. (2025), pubblicato sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences. In questo articolo ne presentiamo i risultati principali, il significato clinico e le implicazioni per il trattamento della depressione maggiore con la TMS.

La depressione maggiore resistente: un problema ancora aperto

La depressione maggiore resistente al trattamento (in inglese treatment-resistant depression, TRD) rappresenta una delle sfide più complesse della psichiatria contemporanea. Si stima che circa un terzo dei pazienti con depressione maggiore non risponda in maniera adeguata ad almeno due cicli di terapia antidepressiva condotti a dosaggio e durata appropriati (Saelens et al., 2024).

Per questi pazienti, la ricerca di trattamenti alternativi o complementari alla farmacoterapia è un’esigenza clinica concreta. Tra le opzioni disponibili, le tecniche di neuromodulazione non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), la theta burst stimulation (TBS), la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) e, più recentemente, la stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati (tFUS), hanno accumulato un crescente corpo di evidenze a loro supporto.

Lo studio di Wang et al. (2025): 129 studi clinici a confronto

La meta-analisi di rete pubblicata da Wang e colleghi nel 2025 sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences rappresenta, ad oggi, una delle revisioni sistematiche più ampie e complete mai condotte sul confronto tra le diverse strategie di neuromodulazione non invasiva per il trattamento degli episodi depressivi nella depressione maggiore e nella depressione bipolare. Lo studio ha incluso 129 studi randomizzati controllati (RCT), per un totale di 7.667 pazienti e 272 bracci di trattamento (Wang et al., 2025).

Quali tecniche sono state confrontate

Gli autori hanno confrontato sistematicamente diverse tecniche di neuromodulazione: nove protocolli differenti di rTMS (stimolazione magnetica transcranica ripetitiva), tre protocolli di TBS (theta burst stimulation), la tDCS (stimolazione a corrente diretta) e la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati).

La variabile primaria di esito era il tasso di risposta al trattamento, ovvero la percentuale di pazienti che mostrava una riduzione significativa dei sintomi depressivi. È stata inoltre valutata l’accettabilità dei trattamenti attraverso il tasso di abbandono dalla terapia per qualsiasi causa. Tutte le tecniche sono state confrontate con una condizione sham (placebo), permettendo così una valutazione comparativa sia diretta sia indiretta attraverso il modello della meta-analisi di rete.

La corteccia prefrontale dorsolaterale come target terapeutico

Il target neuroanatomico principale di tutte le tecniche valutate è la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), un’area cerebrale che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’umore, nelle funzioni esecutive e nell’elaborazione emotiva.

Nella depressione maggiore, questa regione mostra tipicamente una ridotta attività, soprattutto a sinistra, e un’iperattività relativa a destra. I diversi protocolli di stimolazione sfruttano questa asimmetria in modi differenti: la stimolazione ad alta frequenza sulla DLPFC sinistra mira ad aumentarne l’attività, mentre la stimolazione a bassa frequenza sulla DLPFC destra mira a ridurne l’eccitabilità. I protocolli bilaterali combinano entrambe le strategie.

Risultati principali: la stimolazione bilaterale è più efficace

I risultati dello studio di Wang et al. (2025) offrono indicazioni cliniche rilevanti per la scelta del protocollo di rTMS nella depressione maggiore. Il dato più importante è che quasi tutte le tecniche di neuromodulazione hanno mostrato tassi di risposta significativamente superiori rispetto al placebo, con l’unica eccezione della rTMS a bassa frequenza applicata sulla DLPFC sinistra. In termini di efficacia, i risultati più rilevanti riguardano il confronto tra i diversi protocolli di stimolazione.

I protocolli con i migliori risultati

La tecnica che ha mostrato il tasso di risposta più elevato è stata la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati), con un odds ratio di 7,24 (IC 95%: 1,35-38,47). Tuttavia, gli autori stessi sottolineano che questo risultato va interpretato con cautela, poiché il numero di studi disponibili su questa tecnica è ancora limitato e gli intervalli di confidenza sono molto ampi.

Al secondo posto si è posizionata la rTMS bilaterale, con un odds ratio di 5,75 (IC 95%: 3,29-10,07), seguita dalla TBS bilaterale, con un odds ratio di 5,37 (IC 95%: 2,51-11,36). Entrambi questi protocolli bilaterali si sono dimostrati efficaci sia nella depressione maggiore in generale sia nella depressione resistente al trattamento.

Stimolazione bilaterale versus unilaterale

Un dato di grande rilevanza clinica emerso dalla meta-analisi è che la stimolazione bilaterale della DLPFC si è dimostrata più efficace della stimolazione unilaterale nel trattamento degli episodi depressivi. Questo significa che stimolare contemporaneamente la DLPFC sinistra (con impulsi eccitatori) e la DLPFC destra (con impulsi inibitori) produce risultati clinici superiori rispetto alla stimolazione di un solo lato.

Questo dato è coerente con il modello neurobiologico dell’asimmetria prefrontale nella depressione, secondo il quale il disturbo depressivo è associato a una ridotta attività della DLPFC sinistra e a un’iperattività relativa della DLPFC destra (Wang et al., 2025).

TBS e rTMS: monoterapia e terapia combinata

Un’ulteriore distinzione interessante è emersa dall’analisi dei sottogruppi relativa all’uso delle tecniche come monoterapia o come terapia aggiuntiva (add-on) a farmaci antidepressivi. La TBS bilaterale ha mostrato il tasso di risposta più elevato quando utilizzata come monoterapia, ovvero come unico trattamento per la depressione.

La rTMS bilaterale, invece, si è rivelata particolarmente efficace come terapia aggiuntiva ai farmaci antidepressivi. Questo dato è particolarmente rilevante per la pratica clinica, poiché suggerisce che la scelta tra TBS e rTMS possa dipendere anche dal contesto terapeutico in cui viene inserita la neuromodulazione.

La rTMS nel panorama dei trattamenti per la depressione resistente

I risultati di Wang et al. (2025) si inseriscono in un quadro di evidenze più ampio che conferma il ruolo della rTMS come trattamento efficace per la depressione resistente. Una network meta-analisi pubblicata da Saelens et al. (2024) sulla rivista Neuropsychopharmacology ha confrontato 25 diversi trattamenti per la depressione resistente, analizzando 69 studi randomizzati controllati con un totale di 10.285 pazienti. Lo studio ha identificato sei trattamenti con tassi di risposta significativamente superiori al placebo: la terapia elettroconvulsivante (ECT), la minociclina, la TBS, la rTMS, la ketamina e l’aripiprazolo.

Di questi sei trattamenti, quattro (ECT, TBS, rTMS e ketamina) hanno mostrato effetti robusti e consistenti su tutti gli esiti clinici considerati: tasso di risposta, tasso di remissione e punteggio depressivo al termine del trattamento. Particolarmente rilevante è il fatto che le tecniche di neuromodulazione come gruppo terapeutico si sono dimostrate più efficaci sia degli antipsicotici, sia dei farmaci che agiscono sul recettore NMDA, inclusa la ketamina(Saelens et al., 2024).

TMS versus ECT e ketamina

Un confronto diretto tra le principali opzioni per la depressione resistente è stato offerto anche dalla meta-analisi di rete di Terao et al. (2025), pubblicata su PCN Reports, che ha analizzato 35 studi randomizzati controllati con 2.109 pazienti affetti da depressione resistente di stadio 2 o superiore.

Lo studio non ha riscontrato differenze significative nei tassi di risposta e remissione tra ECT, rTMS e ketamina endovenosa, mentre la ketamina endovenosa ha mostrato un’accettabilità significativamente superiore rispetto sia alla rTMS sia all’ECT. Questo dato, seppur con un livello di evidenza ancora molto basso come sottolineato dagli stessi autori, suggerisce che la rTMS e la ketamina possano rappresentare alternative valide all’ECT, che rimane gravata da effetti collaterali cognitivi e dalla necessità di anestesia generale.

TMS e antidepressivi: un’azione sinergica

Un aspetto cruciale per la pratica clinica riguarda la combinazione della TMS con la terapia farmacologica. Una meta-analisi di Rakesh et al. (2024), pubblicata sul Journal of Affective Disorders, ha analizzato 10 studi randomizzati controllati con 654 partecipanti e ha dimostrato che la combinazione di TMS attiva con antidepressivi è significativamente più efficace della combinazione di TMS sham con gli stessi antidepressivi. Questo dato rafforza l’indicazione clinica all’utilizzo della TMS come strategia di potenziamento (augmentation) della terapia farmacologica, piuttosto che come trattamento isolato, nella maggior parte dei casi clinici.

Cosa significano questi risultati per i pazienti

I risultati delle meta-analisi più recenti offrono informazioni importanti per i pazienti con depressione maggiore, in particolare per coloro che non hanno risposto ai trattamenti farmacologici. In primo luogo, la TMS è oggi supportata da un livello di evidenza molto solido, basato su centinaia di studi clinici randomizzati e migliaia di pazienti. Non si tratta più di una terapia sperimentale, ma di un trattamento consolidato nella pratica clinica psichiatrica internazionale.

In secondo luogo, lo studio di Wang et al. (2025) fornisce indicazioni pratiche sulla scelta del protocollo: i protocolli bilaterali, che stimolano entrambi gli emisferi cerebrali, sembrano produrre risultati migliori rispetto a quelli unilaterali. La TBS, una forma più recente e rapida di stimolazione magnetica, si conferma come un’alternativa non inferiore alla rTMS tradizionale, con il vantaggio di sedute significativamente più brevi (pochi minuti anziché 20-40 minuti per sessione).

In terzo luogo, la TMS per la depressione resistente si posiziona come una delle opzioni terapeutiche più efficaci, con effetti paragonabili alla ketamina e all’ECT ma con un profilo di effetti collaterali più favorevole: la rTMS non richiede anestesia, non causa effetti cognitivi significativi e viene generalmente ben tollerata dai pazienti.

Limiti degli studi e prospettive future

Come in ogni revisione sistematica, è importante considerare anche i limiti degli studi analizzati. La meta-analisi di Wang et al. (2025) include studi con protocolli eterogenei in termini di frequenza, numero di sessioni, intensità della stimolazione e durata del trattamento. Inoltre, i risultati relativi alla tFUS, pur molto promettenti, si basano su un numero ancora esiguo di studi e necessitano di conferme in trial più ampi. La qualità degli studi inclusi è stata valutata come a basso o incerto rischio di bias nell’87,6% dei casi, un dato complessivamente rassicurante ma che lascia spazio a un margine di incertezza.

Analogamente, Saelens et al. (2024) hanno sottolineato che la maggior parte degli studi inclusi aveva una durata relativamente breve, raramente superiore alle 6-8 settimane. Questo significa che le evidenze sugli effetti a lungo termine della TMS e sulla durata del beneficio terapeutico sono ancora limitate. La ricerca futura dovrà concentrarsi non solo sulla conferma dell’efficacia acuta, ma anche sulla definizione di protocolli di mantenimento capaci di prevenire le ricadute depressive.

La TMS nella pratica clinica

Presso il poliambulatorio dell’Ospedale Maria Luigia, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è parte integrante dell’offerta terapeutica per i pazienti con depressione maggiore, in particolare nelle forme resistenti alla farmacoterapia.

La rTMS viene proposta in un contesto di trattamento integrato che può includere la farmacoterapia, la psicoterapia cognitivo-comportamentale e, quando indicato, il ricovero ospedaliero. Per maggiori informazioni sui nostri trattamenti con la TMS, visita la sezione dedicata del nostro sito.

Bibliografia

Rakesh, G., Cordero, P., Khanal, R., Himelhoch, S. S., & Rush, C. R. (2024). Optimally combining transcranial magnetic stimulation with antidepressants in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 358, 432-439. https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.05.037

Saelens, J., Gramser, A., Watzal, V., Zarate, C. A., Lanzenberger, R., & Kraus, C. (2024). Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology, 50(6), 913-919. https://doi.org/10.1038/s41386-024-02044-5

Terao, I., Tsuge, T., Sato, T., Endo, K., Kotake, K., Banno, M., & Kataoka, Y. (2025). Comparative efficacy and safety of intravenous racemic ketamine, repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for Stage 2 or higher treatment-resistant depression: A systematic review and network meta-analysis. PCN Reports, 4(3), e70136. https://doi.org/10.1002/pcn5.70136

Wang, P., Gao, Y., Li, H., Tian, J., Chai, S., Zhou, Z., Huang, X., Bao, W., Hu, X., Zhang, L., Xing, H., Li, B., Gong, Q., & Huang, X. (2025). Comparison of multiple non-invasive neuromodulation strategies for depressive episodes in major depressive disorder and bipolar disorder: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 80(2), 106-120. https://doi.org/10.1111/pcn.13918