METODO LUGOBONI: DISASSUEFAZIONE DALLE BENZODIAZEPINE CON FLUMAZENIL

Il metodo Lugoboni è un approccio per la disassuefazione dalle benzodiazepine ad alto dosaggio messo a punto a Verona dal gruppo di Fabio Lugoboni. Si basa sull’infusione lenta e continua di flumazenil, un farmaco che agisce sugli stessi recettori delle benzodiazepine, e si svolge in regime di ricovero. Il gruppo di Verona ne ha descritto in diverse pubblicazioni il protocollo, la sicurezza e i risultati (Faccini et al., 2016; Casari et al., 2022). Presso l’Ospedale Maria Luigia il percorso farmacologico è affiancato da un percorso non farmacologico di terapie individuali e di gruppo, finalizzato a una migliore gestione dell’ansia e alla prevenzione delle ricadute.

Cos’è il metodo Lugoboni

Il metodo Lugoboni è un protocollo di disintossicazione rapida rivolto a chi ha sviluppato una dipendenza da benzodiazepine assunte ad alto dosaggio per periodi prolungati. Prende il nome da Fabio Lugoboni, medico dell’Unità di Medicina delle Dipendenze dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, dove il flumazenil viene impiegato nella disassuefazione dalle alte dosi di benzodiazepine dal 2003, inizialmente per via endovenosa (Benini et al., 2021). Nella letteratura internazionale l’approccio è descritto anche come Verona Detox approach (Casari et al., 2022).

L’elemento distintivo del metodo è l’uso del flumazenil, la stessa molecola impiegata in pronto soccorso per trattare l’intossicazione acuta da benzodiazepine (Benini et al., 2021). Nel metodo Lugoboni, però, il flumazenil viene usato in modo diverso: a basse dosi, in infusione lenta e continua sotto la pelle per 7 giorni, mentre la benzodiazepina assunta fino a quel momento viene sospesa (Faccini et al., 2016; Casari et al., 2022).

Dipendenza da benzodiazepine ad alto dosaggio

Negli studi del gruppo di Verona si parla di dipendenza da benzodiazepine ad alto dosaggio quando la dipendenza dura da più di sei mesi e la dose giornaliera supera di almeno cinque volte la dose massima raccomandata, oppure quando l’uso è comunque problematico: dosi in aumento, più benzodiazepine assunte insieme, farmaci procurati per vie illegali (Tamburin et al., 2017; Lugoboni et al., 2020).

Le benzodiazepine vengono prescritte soprattutto per i disturbi d’ansia e per l’insonnia (Federico et al., 2020), e spesso è proprio da una prescrizione medica che inizia il percorso verso la dipendenza. In una casistica di 214 pazienti, tre su quattro avevano cominciato con benzodiazepine prescritte dal medico e avevano poi aumentato la dose nel tempo (Faccini et al., 2016).

Sintomi della dipendenza da benzodiazepine

Chi sviluppa una dipendenza da benzodiazepine ad alto dosaggio può presentare:

• tolleranza, cioè la necessità di dosi sempre più alte per ottenere lo stesso effetto;
• sintomi di astinenza alla riduzione o alla sospensione del farmaco, con disturbi psicologici, fisici e percettivi e, nei casi più gravi, crisi convulsive;
• craving, cioè un desiderio intenso di assumere il farmaco;
• tentativi falliti di ridurre o sospendere l’assunzione, riferiti dal 96% dei pazienti della casistica di Verona.

Questi elementi sono descritti nelle casistiche del gruppo di Verona (Faccini et al., 2016; Tamburin et al., 2017; Casari et al., 2022). La dipendenza pesa anche sulla qualità di vita: in uno studio su 393 persone ricoverate a Verona, tutte le dimensioni del questionario sulla qualità di vita risultavano sotto i valori di riferimento della popolazione italiana (Lugoboni et al., 2020).

Comorbilità psichiatriche nella dipendenza da benzodiazepine

Nelle casistiche del gruppo di Verona la presenza di altri disturbi psichiatrici è molto frequente. I quadri descritti più spesso sono:

• disturbi d’ansia, presenti nella grande maggioranza dei pazienti;
• depressione maggiore, riportata in circa due pazienti su tre;
• uso di altre sostanze, in corso o passato, in particolare alcol, cocaina e cannabis, in circa la metà dei pazienti;
• sintomi di ADHD dell’adulto: un test di screening è risultato positivo nel 39,4% dei pazienti, mentre meno dell’1% aveva già ricevuto una diagnosi.

Questi dati vengono da tre casistiche del centro di Verona (Faccini et al., 2016; Tamburin et al., 2017; Lugoboni et al., 2020). Nei pazienti con screening positivo per ADHD la qualità di vita è risultata peggiore rispetto agli altri (Lugoboni et al., 2020).

Effetti cognitivi delle benzodiazepine ad alto dosaggio

L’uso prolungato di benzodiazepine ad alto dosaggio incide anche sulle funzioni cognitive. In uno studio su 50 pazienti, confrontati con 50 persone sane di pari età, sesso e istruzione, chi assumeva alte dosi ha ottenuto risultati peggiori in tutti i test neuropsicologici, che esploravano:

• la memoria verbale e visuo-spaziale;
• la memoria di lavoro;
• l’attenzione e la velocità di elaborazione;
• le funzioni esecutive, cioè la capacità di controllare le risposte automatiche e di passare in modo flessibile da un compito all’altro.

Gli autori hanno documentato un’alterazione che coinvolge tutti gli ambiti cognitivi esaminati (Federico et al., 2020).

Come funziona la disassuefazione con flumazenil

Le benzodiazepine potenziano l’azione del GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello, legandosi a un sito specifico del recettore GABA-A (Benini et al., 2021). Con l’uso prolungato ad alte dosi il recettore si modifica: la sua composizione cambia e il sito delle benzodiazepine si “disaccoppia” da quello del GABA, un adattamento che contribuisce alla tolleranza (Tamburin et al., 2017; Federico et al., 2020).

Flumazenil: antagonista o agonista parziale delle benzodiazepine

Il flumazenil è considerato un antagonista delle benzodiazepine ed è per questo usato nelle intossicazioni acute. Somministrato rapidamente in dose unica a chi le assume da tempo, però, può scatenare sintomi simili a quelli dell’astinenza (Benini et al., 2021; Tamburin et al., 2017).

Somministrato invece a basse dosi e in infusione lenta, il flumazenil sembra comportarsi come un agonista parziale debole, cioè un farmaco che stimola il recettore in misura minima, e in questa forma riduce i sintomi di astinenza (Benini et al., 2021; Casari et al., 2022). Il meccanismo non è del tutto chiarito. L’ipotesi è che favorisca il ripristino dell’accoppiamento tra il sito delle benzodiazepine e quello del GABA, invertendo le modificazioni prodotte dall’uso cronico (Quaglio et al., 2005; Benini et al., 2021; Casari et al., 2022).

Infusione sottocutanea di flumazenil con pompa elastomerica

Nel metodo Lugoboni il flumazenil viene somministrato per via sottocutanea attraverso una pompa elastomerica: un dispositivo piccolo, leggero e monouso, collegato a un ago sottile inserito sotto la pelle dell’addome, che rilascia il farmaco a flusso costante per 7 giorni. La pompa si porta in una piccola borsa alla cintura o a tracolla, e i pazienti ne hanno apprezzato la libertà di movimento e la discrezione (Faccini et al., 2016; Benini et al., 2021).

Rispetto all’infusione endovenosa, questa modalità è meno invasiva e richiede meno interventi infermieristici (Faccini et al., 2016). In uno studio su 14 pazienti la concentrazione del farmaco nel sangue è rimasta bassa e costante durante il trattamento, ben tollerata, ed è scesa quasi a zero alla fine dell’infusione (Benini et al., 2021). Nei casi più complessi l’infusione può essere prolungata a 14 o 21 giorni (Casari et al., 2022).

Profilassi anticonvulsivante e monitoraggio durante il ricovero

La sospensione di alte dosi di benzodiazepine può causare crisi convulsive (Casari et al., 2022). Per questo il protocollo prevede una profilassi con farmaci antiepilettici, iniziata prima del ricovero e proseguita per alcune settimane dopo la dimissione, e l’assunzione di una benzodiazepina a lunga durata d’azione a dosi decrescenti durante l’infusione (Tamburin et al., 2017; Casari et al., 2022).

Durante il ricovero il paziente viene visitato ogni giorno dal medico, i parametri vitali vengono controllati più volte al giorno e i sintomi di astinenza vengono misurati con apposite scale di valutazione (Casari et al., 2022).

Efficacia e sicurezza del metodo Lugoboni

Le principali evidenze sul metodo vengono dalle casistiche del centro di Verona, cioè da studi osservazionali senza un gruppo di confronto trattato con altri metodi (Faccini et al., 2016; Tamburin et al., 2017).

Sicurezza del flumazenil e rischio di convulsioni

Nella casistica di 214 pazienti trattati tra il 2012 e il 2014 non sono state osservate reazioni avverse attribuibili al flumazenil, i sintomi di astinenza sono rimasti in genere di intensità lieve o moderata e il trattamento è stato interrotto solo in due casi (Faccini et al., 2016).

Uno studio dedicato al rischio di convulsioni ha seguito 450 pazienti consecutivi trattati tra il 2012 e il 2016 con infusione lenta e profilassi antiepilettica. Le crisi si sono verificate in 4 persone (0,9%), due durante l’infusione e due subito dopo; entrambi i pazienti con crisi durante l’infusione facevano uso anche di alcol (Tamburin et al., 2017).

Craving e risultati dopo la dimissione

Durante la disintossicazione i pazienti riferiscono livelli bassi di craving, e il passaggio da dosi molto alte a dosi terapeutiche avviene entro i 7 giorni dell’infusione (Faccini et al., 2016; Benini et al., 2021).

Al controllo telefonico a due mesi dalla dimissione, dei 149 pazienti raggiunti il 47% non assumeva più benzodiazepine, il 33% ne assumeva una a basso dosaggio e il 20% era tornato a dosi elevate. Gli stessi autori sottolineano che il periodo di osservazione è breve e che questi risultati non dipendono necessariamente dalla sola procedura (Faccini et al., 2016).

Recupero cognitivo dopo la disassuefazione dalle benzodiazepine

Nello studio sui 50 pazienti descritto sopra, i test ripetuti al termine dei 7 giorni di infusione hanno mostrato un miglioramento in tutti gli ambiti cognitivi esaminati. Gli autori invitano alla cautela: mancava un gruppo di confronto, l’intervallo tra le due valutazioni era breve e non sono disponibili dati a lungo termine. Il miglioramento viene attribuito soprattutto alla sospensione delle alte dosi e suggerisce che i deficit cognitivi legati alle benzodiazepine siano, almeno in parte, reversibili (Federico et al., 2020).

Quando è indicato il metodo Lugoboni

Il metodo non è pensato per chi assume benzodiazepine alle dosi prescritte. La riduzione graduale della dose, l’approccio più usato, funziona nella maggior parte delle persone che assumono benzodiazepine da molto tempo, ma ha scarso successo quando le dosi sono molto alte (Benini et al., 2021; Casari et al., 2022). Per un quadro più generale dei percorsi di cura si può leggere il nostro articolo sulla disintossicazione da benzodiazepine.

Secondo il protocollo pubblicato dal gruppo di Verona, il trattamento è rivolto a persone che:

• assumono benzodiazepine o Z-drug (farmaci ipnotici con un’azione simile) da almeno sei mesi;
• le assumono a dosi pari ad almeno cinque volte la dose giornaliera di riferimento;
• hanno già provato senza successo a sospenderle, da sole o con l’aiuto del medico, a causa di sintomi di astinenza severi.

Chi ha una dipendenza a dosaggio più basso viene indirizzato in prima battuta al medico di medicina generale (Casari et al., 2022). Gli Z-drug sono inclusi nel protocollo, e il primo trattamento con flumazenil di una dipendenza da uno di questi farmaci è stato descritto in due casi clinici nel 2005 (Quaglio et al., 2005).

Epilessia, altri disturbi psichiatrici e altre dipendenze non escludono il trattamento, ma richiedono una valutazione attenta. Una dipendenza attiva da altre sostanze va presa in carico prima della disassuefazione, e il trattamento non è previsto in gravidanza e durante l’allattamento. Prima del ricovero sono previsti una valutazione medica e psichiatrica, l’esame obiettivo, l’elettrocardiogramma e gli esami del sangue (Casari et al., 2022).

Ricovero per disassuefazione da benzodiazepine all’Ospedale Maria Luigia

Presso l’Ospedale Maria Luigia è possibile effettuare un percorso di ricovero per la disassuefazione dalle benzodiazepine ad alto dosaggio con flumazenil, secondo il metodo Lugoboni. Il ricovero permette di affrontare la disassuefazione in un contesto clinicamente protetto, in cui il paziente è seguito durante l’infusione e monitorato rispetto ai sintomi di astinenza.

Al percorso farmacologico si associa un percorso non farmacologico di terapie individuali e di gruppo, con due obiettivi:

• aiutare il paziente a sviluppare strategie più efficaci per la gestione dell’ansia, che spesso è il motivo per cui le benzodiazepine erano state introdotte;
• impostare un piano di prevenzione delle ricadute.

Anche il protocollo di Verona raccomanda per tutti i pazienti un supporto psicologico a orientamento cognitivo-comportamentale durante il percorso (Casari et al., 2022).

Domande frequenti sul metodo Lugoboni

Bibliografia

• Benini, A., Gottardo, R., Chiamulera, C., Bertoldi, A., Zamboni, L., & Lugoboni, F. (2021). Continuous infusion of flumazenil in the management of benzodiazepines detoxification. Frontiers in Psychiatry, 12, 646038. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.646038
• Casari, R., Metastasio, A., Zamboni, L., Biasioli, M., Campagnari, S., & Lugoboni, F. (2022). Addiction of high dose of benzodiazepine: Verona detox approach with flumazenil. Frontiers in Psychiatry, 13, 857376. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.857376
• Faccini, M., Leone, R., Opri, S., Casari, R., Resentera, C., Morbioli, L., Conforti, A., & Lugoboni, F. (2016). Slow subcutaneous infusion of flumazenil for the treatment of long-term, high-dose benzodiazepine users: A review of 214 cases. Journal of Psychopharmacology, 30(10), 1047–1053. https://doi.org/10.1177/0269881116647505
• Federico, A., Lugoboni, F., Mantovani, E., Martini, A., Morbioli, L., Casari, R., Faccini, M., & Tamburin, S. (2020). Detoxification improves multidomain cognitive dysfunction in high-dose benzodiazepine abusers. Frontiers in Neuroscience, 14, 747. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00747
• Lugoboni, F., Bertoldi, A., Casari, R., Mantovani, E., Morbioli, L., & Tamburin, S. (2020). Adult attention-deficit/hyperactivity disorder and quality of life in high-dose benzodiazepine and related Z-drug users. European Addiction Research, 26(4-5), 274–282. https://doi.org/10.1159/000507852
• Quaglio, G., Lugoboni, F., Fornasiero, A., Lechi, A., Gerra, G., & Mezzelani, P. (2005). Dependence on zolpidem: Two case reports of detoxification with flumazenil infusion. International Clinical Psychopharmacology, 20(5), 285–287. https://doi.org/10.1097/01.yic.0000166404.41850.b4
• Tamburin, S., Faccini, M., Casari, R., Federico, A., Morbioli, L., Franchini, E., Bongiovanni, L. G., & Lugoboni, F. (2017). Low risk of seizures with slow flumazenil infusion and routine anticonvulsant prophylaxis for high-dose benzodiazepine dependence. Journal of Psychopharmacology, 31(10), 1369–1373. https://doi.org/10.1177/0269881117714050