La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una delle opzioni terapeutiche più studiate e promettenti per il trattamento della depressione maggiore, in particolare nelle forme che non rispondono adeguatamente alla terapia farmacologica. Ma quale protocollo di stimolazione funziona meglio? La stimolazione unilaterale è sufficiente, o è preferibile quella bilaterale? E come si posizionano le nuove tecniche, come la theta burst stimulation (TBS), rispetto alla rTMS tradizionale? A queste domande ha cercato di rispondere una delle più ampie meta-analisi di rete mai condotte sulle tecniche di neuromodulazione non invasiva per la depressione: lo studio di Wang et al. (2025), pubblicato sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences. In questo articolo ne presentiamo i risultati principali, il significato clinico e le implicazioni per il trattamento della depressione maggiore con la TMS.
La depressione maggiore resistente al trattamento (in inglese treatment-resistant depression, TRD) rappresenta una delle sfide più complesse della psichiatria contemporanea. Si stima che circa un terzo dei pazienti con depressione maggiore non risponda in maniera adeguata ad almeno due cicli di terapia antidepressiva condotti a dosaggio e durata appropriati (Saelens et al., 2024).
Per questi pazienti, la ricerca di trattamenti alternativi o complementari alla farmacoterapia è un’esigenza clinica concreta. Tra le opzioni disponibili, le tecniche di neuromodulazione non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), la theta burst stimulation (TBS), la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) e, più recentemente, la stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati (tFUS), hanno accumulato un crescente corpo di evidenze a loro supporto.
La meta-analisi pubblicata da Wang e colleghi nel 2025 sulla rivista Psychiatry and Clinical Neurosciences rappresenta una delle revisioni più ampie mai condotte sul confronto tra le diverse tecniche di neuromodulazione non invasiva per la depressione. Lo studio ha incluso 129 studi clinici controllati per un totale di 7.667 pazienti (Wang et al., 2025).
Gli autori hanno confrontato sistematicamente diverse tecniche di neuromodulazione: nove protocolli differenti di rTMS (stimolazione magnetica transcranica ripetitiva), tre protocolli di TBS (theta burst stimulation), la tDCS (stimolazione a corrente diretta) e la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati).
L’obiettivo principale era misurare il tasso di risposta, ovvero la percentuale di pazienti che mostrava una riduzione significativa dei sintomi depressivi. Tutte le tecniche sono state confrontate con un trattamento placebo.
Il target neuroanatomico principale di tutte le tecniche valutate è la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), un’area cerebrale che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’umore, nelle funzioni esecutive e nell’elaborazione emotiva.
Nella depressione maggiore, questa regione mostra tipicamente una ridotta attività, soprattutto a sinistra, e un’iperattività relativa a destra. I diversi protocolli di stimolazione sfruttano questa asimmetria in modi differenti: la stimolazione ad alta frequenza sulla DLPFC sinistra mira ad aumentarne l’attività, mentre la stimolazione a bassa frequenza sulla DLPFC destra mira a ridurne l’eccitabilità. I protocolli bilaterali combinano entrambe le strategie.
I risultati dello studio di Wang et al. (2025) offrono indicazioni cliniche rilevanti per la scelta del protocollo di rTMS nella depressione maggiore. Il dato più importante è che quasi tutte le tecniche di neuromodulazione hanno mostrato tassi di risposta significativamente superiori rispetto al placebo, con l’unica eccezione della rTMS a bassa frequenza applicata sulla DLPFC sinistra. In termini di efficacia, i risultati più rilevanti riguardano il confronto tra i diversi protocolli di stimolazione.
La tecnica con il tasso di risposta più elevato è stata la tFUS (stimolazione a ultrasuoni focalizzati), ma si tratta di una tecnica ancora sperimentale, con pochi studi a supporto. I risultati più solidi riguardano la rTMS bilaterale e la TBS bilaterale, che si sono dimostrate significativamente superiori al placebo sia nella depressione maggiore sia nella depressione resistente al trattamento.
Un dato di grande rilevanza clinica emerso dalla meta-analisi è che la stimolazione bilaterale della DLPFC si è dimostrata più efficace della stimolazione unilaterale nel trattamento degli episodi depressivi. Questo significa che stimolare contemporaneamente la DLPFC sinistra (con impulsi eccitatori) e la DLPFC destra (con impulsi inibitori) produce risultati clinici superiori rispetto alla stimolazione di un solo lato.
Questo dato è coerente con il modello neurobiologico dell’asimmetria prefrontale nella depressione, secondo il quale il disturbo depressivo è associato a una ridotta attività della DLPFC sinistra e a un’iperattività relativa della DLPFC destra.
Un’ulteriore distinzione interessante è emersa dall’analisi dei sottogruppi relativa all’uso delle tecniche come monoterapia o come terapia aggiuntiva (add-on) a farmaci antidepressivi. La TBS bilaterale ha mostrato il tasso di risposta più elevato quando utilizzata come monoterapia, ovvero come unico trattamento per la depressione.
La rTMS bilaterale, invece, si è rivelata particolarmente efficace come terapia aggiuntiva ai farmaci antidepressivi. Questo dato è particolarmente rilevante per la pratica clinica, poiché suggerisce che la scelta tra TBS e rTMS possa dipendere anche dal contesto terapeutico in cui viene inserita la neuromodulazione.
I risultati di Wang et al. (2025) si inseriscono in un quadro di evidenze più ampio. Un’altra ampia meta-analisi (Saelens et al., 2024), pubblicata su Neuropsychopharmacology, ha confrontato 25 diversi trattamenti per la depressione resistente su oltre 10.000 pazienti. Tra tutti i trattamenti valutati, sei si sono dimostrati superiori al placebo: ECT, TBS, rTMS, ketamina, minociclina e aripiprazolo.
Di questi, le tecniche di neurostimolazione (ECT, TBS e rTMS) insieme alla ketamina hanno mostrato i risultati più consistenti. Quando i 25 trattamenti sono stati raggruppati per categoria, è stata proprio la neuromodulazione a mostrare l’effetto complessivo più ampio sulla risposta clinica, davanti alle altre classi di trattamento esaminate (Saelens et al., 2024).
Un’ulteriore meta-analisi (Terao et al., 2025) ha confrontato direttamente ECT, rTMS e ketamina endovenosa in pazienti con depressione resistente. I risultati non hanno evidenziato differenze significative nell’efficacia né nella tollerabilità tra i tre trattamenti.
La ketamina ha però mostrato una migliore accettabilità complessiva da parte dei pazienti, con tassi di interruzione del trattamento più bassi. La rTMS e la ketamina si confermano come alternative valide all’ECT, che richiede anestesia generale e può causare effetti collaterali cognitivi.
Un aspetto cruciale per la pratica clinica riguarda la combinazione della TMS con la terapia farmacologica. Una meta-analisi di Rakesh et al. (2024), che ha riunito dieci studi randomizzati su 654 pazienti, ha mostrato che la TMS attiva associata agli antidepressivi è più efficace della stimolazione fittizia (sham) abbinata agli stessi farmaci: gli autori suggeriscono che, nei pazienti con depressione maggiore, sia preferibile avviare TMS e farmaco contemporaneamente fin dall’inizio del trattamento.
I risultati delle meta-analisi più recenti offrono informazioni importanti per i pazienti con depressione maggiore, in particolare per coloro che non hanno risposto ai trattamenti farmacologici. In primo luogo, la TMS è oggi supportata da un livello di evidenza molto solido, basato su centinaia di studi clinici randomizzati e migliaia di pazienti. Non si tratta più di una terapia sperimentale, ma di un trattamento consolidato nella pratica clinica psichiatrica internazionale.
In secondo luogo, lo studio di Wang et al. (2025) fornisce indicazioni pratiche sulla scelta del protocollo: i protocolli bilaterali, che stimolano entrambi gli emisferi cerebrali, sembrano produrre risultati migliori rispetto a quelli unilaterali. La TBS, una forma più recente e rapida di stimolazione magnetica, si conferma come un’alternativa non inferiore alla rTMS tradizionale, con il vantaggio di sedute significativamente più brevi (pochi minuti anziché 20-40 minuti per sessione).
In terzo luogo, la TMS per la depressione resistente si posiziona come una delle opzioni terapeutiche più efficaci, con effetti paragonabili alla ketamina e all’ECT ma con un profilo di effetti collaterali più favorevole: la rTMS non richiede anestesia, non causa effetti cognitivi significativi e viene generalmente ben tollerata dai pazienti.
Come in ogni revisione sistematica, è importante considerare anche i limiti degli studi analizzati. La meta-analisi di Wang et al. (2025) include studi con protocolli diversi per frequenza, numero di sessioni e durata del trattamento. Inoltre, i risultati sulla tFUS, pur promettenti, si basano su pochi studi e necessitano di conferme.
Un limite importante è che la maggior parte degli studi ha una durata breve, raramente superiore alle 6-8 settimane. Le evidenze sugli effetti a lungo termine della TMS sono quindi ancora limitate. La ricerca futura dovrà concentrarsi anche sulla definizione di protocolli di mantenimento capaci di prevenire le ricadute.
Presso il poliambulatorio dell’Ospedale Maria Luigia, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è parte integrante dell’offerta terapeutica per i pazienti con depressione maggiore, in particolare nelle forme resistenti alla farmacoterapia.
La rTMS viene proposta in un contesto di trattamento integrato che può includere la farmacoterapia, la psicoterapia cognitivo-comportamentale e, più in generale una presa in carico psichiatrica del paziente. Per maggiori informazioni sui nostri trattamenti con la TMS, visita la sezione dedicata del nostro sito.
Trattamenti con la TMS
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Secondo la meta-analisi di Wang et al. (2025), i protocolli con i risultati più consistenti sono la rTMS bilaterale e la TBS bilaterale, che combinano stimolazione eccitatoria sulla DLPFC sinistra e inibitoria sulla DLPFC destra. La stimolazione bilaterale si è dimostrata più efficace della stimolazione unilaterale per la depressione maggiore e per la depressione resistente al trattamento. In generale, la personalizzazione del protocollo e una presa in carico globale restano elementi centrali per l’efficacia clinica.
La rTMS è suggerita in particolare nei casi di depressione resistente ai farmaci. Gli studi mostrano tassi di risposta significativi anche in pazienti che non hanno beneficiato di più cicli di terapia antidepressiva. La risposta terapeutica ad un trattamento è comunque sempre soggetta a variabilità individuale.
Un ciclo standard prevede generalmente 20-30 sedute distribuite su 4-6 settimane. Ma la distribuzione delle sedute può variare in base alle condizioni dei pazienti
La rTMS è considerata una procedura sicura e ben tollerata. Non richiede anestesia, non ha effetti sistemici e il paziente può riprendere le normali attività subito dopo la seduta. L’effetto collaterale più comune è un lieve fastidio nel punto di stimolazione.
Sì, la rTMS viene generalmente utilizzata in aggiunta alla terapia farmacologica, non in sostituzione. Gli studi mostrano che avviare la rTMS insieme alla terapia antidepressiva fin dall’inizio è più efficace rispetto alla sola farmacoterapia.
Rakesh, G., Cordero, P., Khanal, R., Himelhoch, S. S., & Rush, C. R. (2024). Optimally combining transcranial magnetic stimulation with antidepressants in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 358, 432-439. https://doi.org/10.1016/j.jad.2024.05.037
Saelens, J., Gramser, A., Watzal, V., Zarate, C. A., Lanzenberger, R., & Kraus, C. (2024). Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology, 50(6), 913-919. https://doi.org/10.1038/s41386-024-02044-5
Terao, I., Tsuge, T., Sato, T., Endo, K., Kotake, K., Banno, M., & Kataoka, Y. (2025). Comparative efficacy and safety of intravenous racemic ketamine, repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for Stage 2 or higher treatment-resistant depression: A systematic review and network meta-analysis. PCN Reports, 4(3), e70136. https://doi.org/10.1002/pcn5.70136
Wang, P., Gao, Y., Li, H., Tian, J., Chai, S., Zhou, Z., Huang, X., Bao, W., Hu, X., Zhang, L., Xing, H., Li, B., Gong, Q., & Huang, X. (2025). Comparison of multiple non-invasive neuromodulation strategies for depressive episodes in major depressive disorder and bipolar disorder: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 80(2), 106-120. https://doi.org/10.1111/pcn.13918
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