Oltre un terzo dei pazienti con depressione non risponde ai trattamenti antidepressivi standard: si tratta della depressione maggiore resistente, una condizione che richiede strategie terapeutiche specifiche e un approccio personalizzato. Comprendere questa forma di disturbo depressivo maggiore è fondamentale per identificare le opzioni più efficaci e offrire ai pazienti concrete possibilità di miglioramento.
La depressione maggiore resistente (o TRD, Treatment-Resistant Depression) è una forma di disturbo depressivo maggiore che non risponde adeguatamente ai trattamenti antidepressivi standard. La diagnosi di depressione resistente viene posta quando un paziente ha provato almeno due diversi farmaci antidepressivi di classi differenti, somministrati con dosaggio appropriato e per una durata sufficiente (tipicamente 6-10 settimane), senza ottenere un miglioramento clinicamente significativo (Ruberto et al., 2020; Kishi et al., 2024).
Nonostante esistano oltre 150 definizioni nella letteratura scientifica, la maggior parte degli esperti concorda su questi criteri: fallimento di almeno due tentativi terapeutici adeguati ed esclusione della pseudo-resistenza (Kennedy et al., 2021).
Prima di diagnosticare una depressione resistente vera, è essenziale escludere la pseudo-resistenza, una condizione in cui il trattamento antidepressivo sembra inefficace per motivi che non dipendono dalla malattia stessa. Le cause principali includono dosaggio insufficiente, durata inadeguata del trattamento, scarsa aderenza terapeutica, diagnosi errata (come un disturbo bipolare misconosciuto), comorbilità mediche non trattate o interazioni farmacologiche.
Gli studi sulla depressione maggiore resistente indicano che il 30-35% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore non raggiunge la remissione dopo due cicli di trattamento antidepressivo adeguato (Oliveira-Maia et al., 2024). Si tratta quindi di una problematica clinica diffusa che coinvolge milioni di persone.
L’impatto della depressione maggiore resistente è significativo: aumentato rischio suicidario, compromissione del funzionamento sociale e lavorativo, maggiore probabilità di ricadute e costi sanitari elevati. I fattori di rischio per sviluppare TRD includono episodi depressivi ricorrenti, insorgenza precoce della malattia, comorbilità psichiatriche, condizioni mediche croniche e alterazioni neurobiologiche come disfunzioni nei sistemi del glutammato, infiammazione cronica e fattori genetici che influenzano il metabolismo dei farmaci antidepressivi.
I sintomi della depressione maggiore resistente sono identici a quelli del disturbo depressivo maggiore, con la caratteristica fondamentale della persistenza nonostante trattamenti antidepressivi adeguati:
La diagnosi di depressione resistente richiede un’accurata anamnesi farmacologica per verificare quali farmaci antidepressivi sono stati utilizzati, i dosaggi somministrati, la durata e l’aderenza del paziente. È fondamentale l’utilizzo di scale cliniche standardizzate (HAM-D, MADRS, PHQ-9) per quantificare la gravità e valutare la risposta ai trattamenti. Vanno escluse cause mediche reversibili come disturbi tiroidei o carenze vitaminiche, e identificate eventuali comorbilità psichiatriche o mediche che possono contribuire alla resistenza terapeutica.
Una volta confermata la diagnosi di depressione maggiore resistente, si aprono diverse opzioni terapeutiche evidence-based che offrono possibilità concrete di miglioramento.
La strategia più diretta per la TRD consiste nel cambiare antidepressivo, passando a una classe farmacologica diversa. Se un SSRI non ha funzionato, si può tentare con un SNRI, un triciclico o farmaci antidepressivi con meccanismi differenti come bupropione o mirtazapina (Mayanja et al., 2024). L’ottimizzazione prevede invece l’aumento del dosaggio o il prolungamento della durata prima di considerare il farmaco inefficace.
La strategia di augmentation consiste nell’aggiungere un secondo farmaco al trattamento antidepressivo in uso. Gli antipsicotici atipici hanno mostrato l’evidenza più solida nella depressione resistente: aripiprazolo, quetiapina a rilascio prolungato, brexpiprazolo e olanzapina sono tutti significativamente superiori al placebo (DiBello et al., 2025).
Altri agenti efficaci per la TRD includono litio, liotironina (T3), lamotrigina, modafinil e lisdexamfetamina. La scelta dipende dal profilo sintomatologico del paziente e dalla tollerabilità degli effetti collaterali.
L’esketamina intranasale (Spravato), approvata dalla Food and Drug Administration e dalla European Medicines Agency per il trattamento della depressione maggiore resistente, rappresenta una delle principali innovazioni farmacologiche degli ultimi anni in ambito antidepressivo.
La somministrazione avviene mediante spray nasale esclusivamente in contesti ospedalieri o ambulatoriali specialistici, sotto stretta supervisione medica e con un periodo di osservazione clinica post-dose.
A differenza degli antidepressivi tradizionali, il suo profilo è associato a un esordio d’azione relativamente rapido, con riduzioni clinicamente significative dei sintomi depressivi osservabili in alcuni pazienti già nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento (Richardson et al., 2025).
L’ECT rimane il trattamento più efficace per la depressione maggiore resistente severa. Una network meta-analisi su 69 studi ha dimostrato che l’elettroconvulsivoterapia ha l’odds ratio più elevato contro il controllo (OR ≈ 12,86), superiore a qualsiasi altra terapia biologica (Kishi et al., 2024).
È particolarmente indicata nei casi di depressione resistente con estrema gravità, rischio suicidario elevato, fallimento di multipli trattamenti farmacologici o necessità di risposta rapida. Le tecniche moderne hanno significativamente ridotto gli effetti collaterali cognitivi.
La rTMS (stimolazione magnetica transcranica ripetitiva) utilizza campi magnetici per stimolare aree cerebrali coinvolte nella regolazione dell’umore. È approvata in molti paesi per la depressione maggiore resistente e presenta effetti collaterali minimi (Mayanja et al., 2024).
Il trattamento prevede sessioni quotidiane per alcune settimane, con benefici graduali e duraturi per la TRD. Per maggiori informazioni sui percorsi poliambulatoriali che proponiamo con l’utilizzo della rTMS è possible visitare questa pagina.
Presso il poliambulatorio dell’Ospedale Maria Luigia è possibile effettuare percorsi di cura per depressione maggiore resistente utilizzando la stimolazione magnetica transcranica (rTMS). Per maggiori informazioni contatta la pagina specifica.
La TBS (theta-burst stimulation) è invece una forma avanzata di terapia biologica con sessioni più brevi ma efficacia comparabile. Per casi particolarmente severi di depressione resistente esistono anche tecniche più invasive come DBS (stimolazione cerebrale profonda) e VNS (stimolazione del nervo vago).
La terapia cognitivo-comportamentale (CBT) ha dimostrato efficacia come complemento ai trattamenti farmacologici nella depressione maggiore resistente (Richardson et al., 2025). Raramente è sufficiente da sola nella TRD, ma l’integrazione con farmaci antidepressivi o terapie biologiche migliora significativamente gli outcome clinici. Altri approcci utili per la depressione resistente includono terapia interpersonale, ACT e mindfulness.
Gli interventi sullo stile di vita rappresentano componenti importanti nel trattamento della TRD: esercizio fisico regolare, igiene del sonno, nutrizione adeguata e gestione dello stress hanno tutti effetti dimostrati sul benessere mentale e possono potenziare l’efficacia dei trattamenti antidepressivi convenzionali.
Oltre alle terapie consolidate per la depressione maggiore resistente, la ricerca scientifica sta aprendo nuove frontiere promettenti che potrebbero rivoluzionare l’approccio alla TRD.
Lo sviluppo di biomarcatori rappresenta una frontiera promettente per la depressione resistente: predire quale paziente risponderà a quale trattamento antidepressivo permetterebbe di evitare mesi di tentativi inefficaci. Le aree di ricerca per la TRD includono profili infiammatori (citochine e marcatori infiammatori), neuroimaging funzionale, EEG quantitativo e farmacogenetica per identificare varianti genetiche che influenzano il metabolismo dei farmaci antidepressivi.
Le tecniche di neurostimolazione per la depressione maggiore resistente evolvono verso approcci sempre più sofisticati: DBS personalizzata con targeting individualizzato basato su imaging cerebrale, sistemi closed-loop che adattano la stimolazione in tempo reale, e protocolli TMS con parametri personalizzati sulle caratteristiche neurofisiologiche di ogni paziente con TRD.
La ricerca sulla depressione resistente esplora bersagli innovativi oltre i sistemi monoaminergici tradizionali: modulatori del recettore NMDA, agenti neuroplastogeni che promuovono nuove connessioni neuronali, farmaci anti-infiammatori come la minociclina (efficace nella meta-analisi di Kishi et al., 2024), e modulatori del sistema immunitario per pazienti con TRD e componente infiammatoria.
Il trattamento efficace della depressione maggiore resistente richiede un approccio sistematico e multidisciplinare che integri valutazione accurata, personalizzazione terapeutica e monitoraggio continuo. La gestione ottimale della TRD non si limita alla prescrizione di farmaci antidepressivi, ma considera il paziente nella sua globalità, includendo aspetti biologici, psicologici e sociali.
La valutazione iniziale deve essere completa e approfondita. È necessario rivedere attentamente la storia clinica, verificando non solo quali trattamenti antidepressivi sono stati provati, ma soprattutto come sono stati utilizzati: dosaggi effettivi, durata reale del trattamento, modalità di assunzione e aderenza del paziente. Spesso quello che appare come TRD è in realtà un trattamento non ottimale. Questa fase include anche l’identificazione di comorbilità mediche e psichiatriche che possono ostacolare la risposta.
La personalizzazione del piano terapeutico rappresenta il cuore dell’approccio moderno alla depressione maggiore resistente. Ogni paziente presenta caratteristiche uniche:
La gravità dei sintomi e la presenza di rischio suicidario orientano verso interventi più o meno intensivi.
L’approccio multidisciplinare rappresenta spesso la chiave del successo nei casi complessi. Lo psichiatra gestisce i trattamenti farmacologici e le terapie biologiche, coordinando il piano complessivo. Lo psicoterapeuta fornisce supporto strutturato, lavorando su pensieri disfunzionali, temi dolorosi di vita e strategie di coping.
La collaborazione tra questi professionisti permette una visione completa, identificando tempestivamente problemi emergenti e adattando il trattamento alle esigenze che evolvono. Il coinvolgimento della famiglia può fornire ulteriore supporto e migliorare l’aderenza, oltre a offrire informazioni preziose sull’andamento clinico quotidiano.
Questo approccio integrato alla depressione resistente richiede tempo, pazienza e coordinamento, ma i dati della letteratura dimostrano che la maggioranza dei pazienti con depressione maggiore resistente può raggiungere un miglioramento significativo quando viene applicata una strategia terapeutica appropriata, persistente e personalizzata (Oliveira-Maia et al., 2024).
La depressione maggiore resistente costituisce una condizione clinica complessa che richiede competenze specialistiche e un approccio terapeutico articolato. Il panorama delle opzioni disponibili per la TRD si è significativamente ampliato negli ultimi anni: dall’esketamina alle tecniche avanzate di neurostimolazione, dalla medicina personalizzata basata su biomarcatori agli approcci multidisciplinari integrati, i pazienti con depressione resistente hanno oggi accesso a molteplici strategie terapeutiche efficaci.
La chiave del successo nel trattamento della depressione maggiore resistente risiede nell’applicazione sistematica di strategie evidence-based, nella personalizzazione dei trattamenti antidepressivi in base alle caratteristiche individuali e nel monitoraggio attento dell’evoluzione clinica. L’evidenza scientifica supporta con forza la possibilità di ottenere miglioramenti significativi nella maggioranza dei casi di TRD quando viene adottato un approccio appropriato, persistente e personalizzato.
DiBello, J.R., Xiong, X., Liu, X., et al. (2025). Trajectories of pharmacological therapies for treatment-resistant depression: a longitudinal study. BMC Psychiatry, 25, 215. DOI: 10.1186/s12888-025-06518-8
Kennedy, S.H., Lam, R.W., Rotzinger, S., et al. (2021). Treatment-resistant major depressive disorder: Canadian expert consensus on definition and assessment. Depression and Anxiety, 38(4), 456-468. DOI: 10.1002/da.23143
Kishi, T., Matsunawa, Y., Iwata, N. (2024). Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 49(2), 338-352. DOI: 10.1038/s41386-024-02044-5
Mayanja, M.M., Kakooza-Mwesige, A., Nakasujja, N., Koltai, D., Canli, T. (2024). Treatment-resistant depression: molecular mechanisms and management. Molecular Biomedicine, 5, 43. DOI: 10.1186/s43556-024-00205-y
Oliveira-Maia, A.J., Bobrowska, A., Constant, E., et al. (2024). Treatment-Resistant Depression in Real-World Clinical Practice: A Systematic Literature Review of Data from 2012 to 2022. Advances in Therapy, 41, 34-64. DOI: 10.1007/s12325-023-02700-0
Richardson, E., Patterson, R., Meltzer-Brody, S., McClure, R., Tow, A. (2025). Transformative Therapies for Depression: Postpartum Depression, Major Depressive Disorder, and Treatment-Resistant Depression. Annual Review of Medicine, 76, 81-93. DOI: 10.1146/annurev-med-050423-095712
Ruberto, V.L., Jha, M.K., Murrough, J.W. (2020). Pharmacological Treatments for Patients with Treatment-Resistant Depression. Pharmaceuticals, 13(6), 116. DOI: 10.3390/ph13060116
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